Maladie

Polyarthrite rhumatoïde et Ayurveda

Efficacité à long terme de RA-1, un médicament ayurvédique standardisé, en monothérapie, et en association avec les médicaments antirhumatismaux dédiés à la maladie, dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde

 

Résumé

Contexte: Les données sur l’utilisation à long terme de médicaments ayurvédiques sont rares. Ils peuvent s’avérer utiles s’ils sont associés à la médecine moderne dans certaines situations cliniques (médecine intégrative). Nous présentons les résultats d’une étude d’observation à long terme de RA-1 (médicament ayurvédique) utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR).

 

Matériels et méthodes

À l’issue d’une étude contrôlée randomisée de 16 semaines, 165 patients volontaires consentants ont été inclus dans une étude de trois ans en phase ouverte (OLP). Les patients étaient symptomatiques avec une maladie active persistante et naïfs pour les anti-rhumatismaux (DMARD). 57 patients prenaient de la prednisone à faible dose fixe. Les patients étaient examinés toutes les 10 à 14 semaines dans un service de rhumatologie de routine en utilisant les normes de soins standard. Ils ont continué à prendre RA-1 (Artrex ™, 2 comprimés deux fois par jour) pendant toute la durée de l’étude et ont généralement été invités à adopter un mode de vie sain. Sur la base de son jugement clinique, les rhumatologues ont ajouté un traitement de fond et / ou des stéroïdes (modifiés s’ils étaient déjà utilisés) à des patients présentant une réponse inadéquate; chloroquine et / ou méthotrexate couramment utilisés. La réponse au traitement a été évaluée à l’aide des mesures d’efficacité de l’American College of Rheumatology (ACR) et du logiciel de statistique de mise à jour standard de l’indice d’amélioration de la réactivité (ACR) à 20% (SAS et SPSS); significatif à p <0,05.

Résultats

158, 130 et 122 patients ont respectivement terminé les évaluations aux critères d’évaluation principaux à 1, 2 et 3 ans. La réponse ACR 20 (plage de 34 à 40%) est restée stable sur trois ans (p = 0,33). Les patients ont amélioré l’optimum de plusieurs mesures d’un an (p <0,05), ce qui a été maintenu. L’utilisation des stéroïdes variait de 42 à 49% des patients aux points finaux annuels (dose quotidienne moyenne de 5 mg de prednisone); en conséquence, l’utilisation du traitement de fond variait de 20 à 34%. 40% des patients sous RA-1 ne nécessitaient pas de traitement DMARD / stéroïdes pour contrôler la maladie. 77% des patients ont signalé des effets indésirables, bien que légers et principalement liés à l’intestin, sans provoquer de sevrage. Plusieurs limitations de l’étude (notamment l’auto-sélection) ont été réduites par la rétention élevée du patient et la constance de l’utilisation du médicament.

Conclusion

Le RA-1 est sûr et efficace dans la gestion à long terme de la PR chronique active symptomatique. Les DMARD et / ou les stéroïdes peuvent être utilisés judicieusement avec RA-1 pour traiter des maladies / poussées difficiles. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer RA-1 au début de la PR. Cela ouvre la voie à la recherche et à l’application d’une approche thérapeutique intégrative en médecine clinique.

Mots clés

La polyarthrite rhumatoïde
Traitement
Ayurveda
Drogue végétale
Médecine intégrative

1. Introduction

L’Ayurveda est un système médical ancien et est couramment pratiqué en Inde [1–3]. L’approche de traitement holistique combine des formulations d’herbes minérales et des changements de style de vie Les textes classiques anciens sont des références importantes. Bien que utilisé depuis des siècles, l’efficacité dans le contexte moderne doit être validée [4,5]. Les formulations à base de plantes sont difficiles à standardiser [6]. Plusieurs publications de recherche ont tenté de découvrir des preuves scientifiques de l’efficacité de médicaments dérivés de l’Ayurveda pour traiter l’arthrite [7-13]. Les revues Cochrane comprennent un protocole de validation des médicaments ayurvédiques dans le traitement de la PR [14,15].

Nous avons rapporté l’efficacité et l’innocuité de RA-1, un médicament ayurvédique standardisé, dans le traitement de la PR symptomatique active dans le cadre d’un essai randomisé de 16 semaines sur un médicament contrôlé par placebo [7]. Les patients étaient naïfs de médicaments anti-rhumatismaux (DMARD). 40% des patients ont été autorisés à continuer à prendre de la prednisone à une dose constante, stable et quotidienne à faible dose (<7,5 mg par jour). Cette étude inaugurale a attiré l’attention sur le potentiel thérapeutique d’un médicament ayurvédique standardisé. Malgré l’amélioration de l’American College of Rheumatology (ACR), une réponse de 20% (efficacité principale) n’était pas statistiquement significative et le rendement du RA-1 était supérieur à celui du placebo pour chaque variable d’efficacité, avec une réduction significative (p <0,05) du gonflement articulaire et titre rhumatoïde. Encouragée par les résultats, cette étude a été entreprise sous la forme d’une étude en phase ouverte de trois ans (OLP).

Bien que les médecins indiens combinent souvent les médicaments ayurvédiques et les médicaments modernes dans la pratique clinique, cette approche n’est guère validée scientifiquement. Il est prudent d’ajouter que, dans une large mesure, ce type de pratique est subreptice et non réglementé. Cependant, il existe un enthousiasme croissant pour la médecine intégrative fondée sur des preuves [16] pour traiter des troubles difficiles tels que la PR.

Dans l’OLP actuel, une stratégie thérapeutique intégrative combinant des médicaments modernes et un médicament ayurvédique (RA-1) a été utilisée pour traiter les patients présentant une réponse inadéquate. Le taux de rétention des patients était supérieur à 70% à la fin de l’étude. Nous décrivons l’efficacité et l’innocuité de RA-1 dans le traitement de la PR dans le présent rapport.

  1. Matériels et méthodes2.1. SiteL’étude a été réalisée au Centre de maladies rhumatismales (CRD) de Pune, dans l’État de Maharashtra, dans l’ouest de l’Inde [17]. CRD est un établissement de soins standard pour les maladies rhumatismales basé sur la communauté.2.2. Étudier le designIl s’agissait d’une étude observationnelle prospective de trois ans après une étude randomisée pilotée par protocole [7]. Le PLO était guidé par les exigences fondamentales d’une pratique clinique réaliste. Les patients n’étaient pas séparés. Les mesures d’efficacité standard recommandées par l’ACR ont été utilisées [18]. Les patients ont été examinés à des intervalles de 12 à 16 semaines pour en vérifier l’efficacité et la sécurité. Tous les services cliniques et RA-1 ont été fournis gratuitement aux patients. Les patients ont été encouragés à poursuivre l’AR-1 pendant toute la durée de l’étude. Toute aggravation des symptômes et des poussées ou synovite persistante (réponse inadéquate à RA-1) était prise en charge par les rhumatologues conformément aux normes de pratique de la rhumatologie. Les rhumatologues ont ajouté des antalgiques / AINS (usage à court terme), des stéroïdes et du DMARD à un médicament de base RA-1. Toutes les décisions de traitement ont été prises sur la base d’un jugement clinique. La conception de l’étude a été approuvée par le comité d’éthique de CRD.2.3. Sélection du patient

    165 patients volontaires consentants de la précédente étude randomisée ont été inclus dans l’OLP [7]. Les patients avaient une maladie symptomatique active et répondaient aux critères de classification ACR 1987 (phase de randomisation) (Tableau 1) [19].
    Tableau 1. Étude de suivi à long terme chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités avec RA-1 (formulation ayurvédique standard): données démographiques de base.

Variable Total (n = 182)
Mean age (yrs) 45
Sex (Female) 152 (83.5)
Family history (RA) 41 (22.5)
Mean disease duration (yrs) 7
Disease activitya
 Mild 31 (19)
 Moderate 88 (48)
 Severe 71 (28)
 Very severe 9 (5)
Functional class (ACR)
 I 39 (22)
 II 106 (58)
 III 37 (20)
Prednisolone use (5.3 mg/day) 76 (42)
Radiological erosions (hands) 126 (69)
RF Seropositive 149 (82)
ESR >60 mm/h 65 (36)

Basé sur l’évaluation globale du médecin; n: nombre total de patients; ACR: American College of Rheumatology; RF: facteur rhumatoïde (néphlométrie); Les valeurs entre parenthèses sont des pourcentages; voir le texte pour plus de détails.

2.4. Etude et médication concomitante

RA-1 contenait des extraits de quatre plantes médicinales: Withania somnifera (Ashwagandha), Boswellia serrata (Salai Guggul), Zingiber officinale (Shunti ou gingembre) et Curcuma longa (Haldi ou circumin); Noms ayurvédiques indiqués entre parenthèses. Le RA-1 a été normalisé et fabriqué à l’aide de moyens pharmacologiques modernes [7]. Des extraits aqueux ont été utilisés pour toutes les plantes sauf le guggul (aqua-alcoolique). La teneur en extraits de plantes dans chaque capsule de RA-1 était de 90 mg d’Ashwagandha (racine), 90 mg de Shudh Salai Guggul (gomme), 18 mg de curcuma (rhizomes) et 24 mg de gingembre (rhizomes). Avec le recul, nous vérifions que la formulation RA-1 répondait aux exigences CONSORT (données non présentées) [20]. Les patients ont débuté avec la dose optimale de RA-1 (médicament expérimental), à savoir 2 comprimés (222 mg d’actifs actifs par comprimé) deux fois par jour après les repas.

Nous avons suivi les recommandations actuelles et nos normes de pratique clinique en choisissant des médicaments et un schéma posologique modernes [21]. Il a été décidé a priori d’ajouter des stéroïdes et / ou des DMARD (sulfate de chloroquine et / ou méthotrexate et / ou sulfasalazine) par voie orale à l’arrière-plan RA-1 chez les patients présentant une réponse insuffisante ou une aggravation de la maladie. Les stéroïdes ne devaient pas dépasser 10 mg de dose quotidienne de prednisone, sauf si le patient développait une complication systémique. Nous avons généralement commencé avec 5 à 10 mg de prednisone par jour et une réduction progressive jusqu’à 2,5 à 5 mg par jour une fois l’amélioration symptomatique persistante (6 à 8 semaines). Nous avons essayé d’arrêter les stéroïdes en diminuant progressivement la concentration (1 à 2,5 mg toutes les 2 semaines) si l’amélioration était durable pendant 6 mois environ. Le sulfate de chloroquine a été utilisé à la dose de 250 mg par jour. Le méthotrexate par voie orale a été instauré à une dose unique de 10 mg par semaine et a augmenté jusqu’à 20 mg par semaine, conformément à la pratique habituelle. La dose optimale de sulfasalazine était de 2 g par jour en deux prises fractionnées. Les patients ont continué à prendre des médicaments concomitants pour des maladies coexistantes sous la supervision de leur médecin de premier recours.

En cas de poussée, les patients ont reçu un soulagement symptomatique avec des analgésiques (paracétamol, tramadol) et / ou des AINS (naprosyn, diclofénac, ibuprofène, nimésulide). Ces derniers ont été utilisés au prorata ou pour de courtes périodes. Les AINS ont parfois été utilisés 24h / 24 pendant 4 à 8 semaines dans l’attente de la réponse du DMARD.
Les patients ont été invités à maintenir une activité physique et une forme physique raisonnables, à réduire leur stress mental et à adopter un régime alimentaire sain et équilibré. Aucun conseil spécifique n’a été fourni sur un type de changement de régime ou de mode de vie.

 

2.5. Mesures d’efficacité

En pratique courante, tous les patients sont consignés dans un dossier standard comprenant les mesures d’efficacité de base ACR [18,22]. Un décompte de 68 articulations a été utilisé pour enregistrer la douleur / sensibilité (JCPT) tandis que 66 articulations (hanche exclue) ont été examinées pour le gonflement (JCSW). L’évaluation globale du médecin et des patients a été enregistrée à l’aide d’une échelle de catégories (5 grades: asymptomatique = 1, léger = 2, modéré = 3, grave = 4, très grave = 5). La douleur a été enregistrée à l’aide d’une échelle visuelle analogique (EVA) de 10 cm, ancrée à 0 pour l’absence de douleur et à 10 pour la douleur maximale au cours des 24 heures précédentes. L’évaluation fonctionnelle et la qualité de vie ont été réalisées à l’aide d’une version indienne validée du questionnaire d’évaluation de la santé de Stanford (HAQ) et des scores (de 0 à 24, un score élevé indiquant un handicap plus important) ont été rapportés [23,24]. Les patients ont également enregistré la durée probable de la raideur matinale et ont été examinés pour déterminer leur force de préhension (à l’aide d’un manomètre à mercure) et leur temps de marche de 50 pieds.

2.6 Réponse au traitement

L’évaluation était essentiellement clinique, bien que nous rapportions une amélioration de l’indice ACR [25]. Dans la présente analyse, une rechute était envisagée si les patients présentaient une aggravation de 25% de chacune des deux numérations articulaires (douleur / sensibilité et gonflement) et de 3 des 5 paramètres utilisés pour l’indice d’amélioration de l’ACR (douleur, évaluation globale par le médecin et le patient). HAQ et ESR).

2.7 Enquêtes

Des analyses approfondies en laboratoire et autres enquêtes pertinentes (y compris les paramètres rénaux, hépatiques et métaboliques et l’ECG) ont été effectuées lors de l’inscription et à chaque étape du résultat de l’évaluation annuelle. Cependant, la RSE (Westergren), les numérations globulaires et différentielles dans le sang, la numération plaquettaire des aminotransférases sériques et des tests d’analyse de l’urine ont été effectués toutes les 8 à 12 semaines. Le facteur rhumatoïde (RF, néphélométrie), la protéine C-réactive (CRP, néphélométrie) et le dosage de l’interleukine 6 (IL 6, à base de cellules) ont été réalisés à des points limites annuels.

2.8. Effets indésirables

Apriori a déterminé que la liste de contrôle comprenait les effets secondaires courants liés au médicament connus dans l’Ayurveda et ceux associés aux DMARD et aux stéroïdes. Les patients ont été encouragés à signaler tout événement qu’ils considéraient lié aux médicaments.

2.9 Analyse de données et statistiques

Les données des deux bras (actif et placebo) de la phase randomisée ont été regroupées au début de l’étude randomisée et au bout de 16 semaines pour l’analyse de la présente étude. Les points principaux de l’évaluation étaient l’intervalle annuel: semaines 52, 104 et 156. Cependant, les données ont été collectées au moyen d’examens cliniques et de tests de laboratoire toutes les 12 à 16 semaines et entrées dans la base de données analytique disposée à 12 semaines d’intervalle (données non présentées). Des progiciels statistiques standard (SAS / OS 2 et SPSS) ont été utilisés pour l’analyse.

L’efficacité des patients a été évaluée chez 158, 130 et 122 patients au bout, respectivement à 1 an, 2 ans et 3 ans; par conséquent, l’innocuité du produit a été évaluée chez 145, 93 et ​​61 patients. Le passage de la semaine 0 à la semaine 16 à la semaine 52 a été analysé à l’aide d’un test t non apparié, tandis que la stabilité des résultats d’efficacité entre les semaines 52 et 156 a été évaluée à l’aide d’un modèle de croissance longitudinale (SAS PROC GENMOD et SAS PROC MIXED). Un test d’homogénéité marginale pour les modifications au sein du traitement a été effectué pour certaines données classées, par ex. notes patient / médecin.

Les résultats pour ‘tout après la semaine 16’ figurant dans le présent rapport (en particulier les tableaux) concernent des observations basées sur l’une des visites d’examen effectuées au cours de l’étude et pas nécessairement les visites primaires finales annuelles. Les données ne sont montrées que pour les critères d’évaluation primaires à 1, 2 et 3 ans; les autres visites d’évaluation individuelles (12 par semaine) ne sont pas présentées.

Les données sur la sécurité dans le présent rapport proviennent de patients sous traitement RA-1 sans traitement de fond concomitant; les patients recevant des stéroïdes à faible dose commencés apriori n’étaient pas exclus Aucune analyse intermédiaire n’a été réalisée. Tous les calculs de la période d’utilisation du médicament RA-1 ont été calculés à partir de la semaine 0 de base (randomisée). L’analyse de variance (ANOVA) a été utilisée lors de la comparaison de groupes. Une analyse de régression multivariée a été réalisée pour déterminer les facteurs prédictifs de la réponse (détails ci-dessous). Les résultats des tests significatifs à p égal ou inférieur à 0,05 (à deux queues) ont été considérés comme significatifs.

 

  1. RésultatsLe tableau 1 présente certaines caractéristiques et variables du patient au départ randomisé. Les patients souffraient d’une maladie symptomatique active et présentaient une restriction fonctionnelle modérément sévère (HAQ). Les patients étaient naïfs pour les DMARD.3.1. Efficacité cliniqueLes patients s’étaient considérablement améliorés au cours de la phase randomisée [7]. Cependant, comme le montrent le tableau 2 et la figure 1, plusieurs patients sont restés symptomatiques avec une maladie active. Il y a eu une amélioration supplémentaire de la PLO (Tableau 2, Fig. 1). L’amélioration était maximale au cours de la première année avec plusieurs variables (articulations douloureuses, articulations enflées, douleur et HAQ) montrant un changement significatif (p <0,05). L’amélioration a été maintenue jusqu’à trois ans et il n’y a pas eu de changement significatif de tendance. Des améliorations constantes et significatives ont également été enregistrées pour la force de la poignée et le temps de marche (données non présentées).Tableau 2. Etude de suivi après trois ans de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités avec RA-1 (formulation ayurvédique standard) après une phase de randomisation de 16 semaines: données d’efficacité clinique par critères d’évaluation (critères de confiance de 95% entre parenthèses). chaque moyenne / proportion).

 

 

Measure/evaluation end points (weeks) 0 (n = 182) 16       (n = 165) 52 (n = 158) 104 (n = 130) 156 (n = 122)
Mean pain/tender joint count (0–68) 33.1 (30.4,35.4) 20.08 (18.3,22.7) 18.1 (15.5,20.1) 18.2 (15.2,20.6) 22.7 (19.0,26.4)
Mean swollen joint count (0–66) 16.3 (14.9,17.8) 7.7 (6.8,8.7) 6.2 (5.1,7.0) 6.2 (4.9,7.7) 5.3 (4.1,6.4)
Mean pain visual analog scale (0–10 cm) 5.9 (5.7,6.3) 4.7 (4.4,5.0) 4 (3.7,4.4) 4.1 (3.8,4.6) 4.6 (4.3,5.1)
Proportion (%) with patient global assess grade improve (1–5) 45 (36.8, 51.2) 51.1 (36.8, 51.2) 52 (36.9, 52.9) 60.1 (49.4,66.8)
Proportion (%) with physician global assess grade improve (1–5) 63 (53.9, 68.1) 59 (43.3, 57.8) 64.2 (47.8, 63.8) 48.1 (36.4, 53.9)
Mean health assess questionnaire (0–24) 12.6 (11.7,13.4) 9.6 (8.8,10.6) 8 (7.1,8.8) 8.2 (7.2,9.2) 9.4 (8.2,10.4)
Proportion (%) with ACR 20 index improvement 34.6 (27.7, 41.6) 36.3 (29.3, 43.2) 37.4 (29.6, 45.2) 33.9 (25.5, 42.2)
Proportion (%) with ACR relapse index 3.3 (0.7, 5.9) 2.7 (0.1, 5.4) 4 (0.6,7.5)

 

Note: n: nombre de patients; 0 et la semaine 16 concernent la phase de randomisation; 1 unité d’amélioration par rapport aux valeurs initiales prises en compte pour l’amélioration globale du patient et du médecin [grades 1 (asymptomatique) -5 (très sévère)]; ACR: American College of Rheumatology; Proportion de patients (%) indiquée pour l’amélioration globale du patient et du médecin, l’amélioration de l’indice ACR 20 et la rechute de l’ACR; Les indices ACR sont des indices composites basés sur le nombre d’articulations, la douleur, l’évaluation globale du patient et du médecin, le questionnaire d’évaluation de la santé et la vitesse de sédimentation des érythrocytes; Voir le texte pour plus de détails.

Fig. 1. Mesures d’efficacité moyenne chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) traités par RA-1 (médicament ayurvédique) supervisé et suivis pendant 3 ans après une phase initiale randomisée contrôlée par placebo (16 semaines); après 16 semaines, les patients avec une réponse inadéquate recevaient également du méthotrexate et / ou de l’hydroxychloroquine et / ou des stéroïdes oraux sous surveillance (prednisolone ≤ 7,5 mg par jour); JCPT: Compter les articulations contre la douleur et la tendresse (0–68); JCSW: décompte des articulations pour gonflement (0–66); HAQ: Questionnaire d’évaluation de l’état de santé des Indiens, version CRD (0 à 24 ans); PainVAS: échelle visuelle analogique de la douleur (0–10 cm); plage pour les mesures indiquées entre parenthèses; voir le texte pour plus de détails.

Le taux de réponse à l’amélioration ACR 20 pour l’ensemble de la population en ouvert a été maintenu, sans changement significatif dans la tendance (p = 0,33); 40% à un an, 38% à deux ans et 34% à trois ans. En revanche, le taux de rechute ACR était inférieur à 5% à n’importe quel point final de l’étude; Le taux de rechute ACR était un indice composite et est décrit dans les méthodes ci-dessus (Tableau 2). 40% des patients sous RA-1 ne nécessitaient pas de traitement DMARD / stéroïdes pour contrôler la maladie (Tableau 3).

Tableau 3. Etude de suivi après trois ans de patients (n = 182) atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et traités avec RA-1 (formulation ayurvédique standard) après une phase de randomisation de 16 semaines: utilisation de RA-1, de stéroïdes à faible dose et de DMARD . Affiche la proportion de patients (pourcentage).

Drug/evaluation end points (weeks) Any post week 16 0–16 16–52 52–104 104–156
RA-1 Only 38.2 58.2 46.4 52.4 47.5
DMARD 35.8 0 21.2 19.9 33.6
Steroids 55.5 41.8 45.5 41.8 45.9
Any DMARD or steroid 61.8 41.8 54.6 48.6 52.5
Chloroquine 18.8 Nil 7.9 6 13.8
Methotrexate 19.6 Nil 11.9 16.2 18.8

 

Tous les patients ont reçu un traitement de fond avec RA-1; n: nombre de patients; 0 et la semaine 16 concernent la phase de randomisation; les stéroïdes à faible dose correspondent à moins de 7,5 mg de prednisolone par jour; Les DMARD comprennent le sulfate de chloroquine, le méthotrexate et la sulfasalazine; voir le texte pour plus de détails.

Au moins 10 à 15% des patients ont signalé des symptômes absents ou une maladie minimale à chaque visite d’évaluation après 24 semaines d’utilisation de RA-1; absence de douleur / sensibilité et gonflement des articulations avec douleur EVA de 2 cm ou moins et score total HAQ de 3 et moins (seulement quelques difficultés légères).

 

3.2. ARMM et stéroïdes concomitants

Le tableau 3 montre l’utilisation concomitante de stéroïdes et d’un traitement de fond. Les patients ont continué le traitement de fond RA-1. Dans l’ensemble, environ 25% des patients ont reçu des stéroïdes, 9% des patients ont reçu un traitement de fond et 28% ont reçu des stéroïdes plus des traitements de fond; usage intermittent / bref inclus. Bien que l’utilisation de DMARD et de stéroïdes ait été un peu plus élevée la troisième année, la tendance du changement n’a pas été significative (tableau 3).

Cinquante-sept des 78 patients ayant reçu de la prednisone au cours de la phase randomisée ont été maintenus dans le PLO (Tableau 1). Pas plus de 50% des patients ne prenaient de stéroïde à aucun des critères d’évaluation principaux (Tableau 3). La dose quotidienne moyenne était de 4,7 mg à 1 an, de 4,8 mg à 2 ans et de 5,1 mg à 3 ans, sans modification significative de la tendance. Environ 5% des patients ont commencé à prendre des stéroïdes à chaque évaluation annuelle; en conséquence, 2,5% à 1 an, 3% à 2 ans et 10% à 3 ans ont arrêté les stéroïdes. Sept patients ont reçu un stéroïde intra-articulaire (genou). Globalement, nous avons réussi à arrêter les stéroïdes (et non à redémarrer plus tard) chez 14% des patients sous stéroïdes à long terme; la moitié des patients étaient traités avec seulement RA-1.

Les patients commencés sous DMARD pendant la PLO ont été comparés à ceux traités par RA-1 en monothérapie pour des variables sélectionnées au départ randomisé (Tableau 4). Nous avons sélectionné la ligne de base randomisée en partant du principe que les patients qui ont finalement eu besoin d’un traitement de fond ont contracté une maladie plus grave au moment de leur inscription. Nous n’avons pas montré de données à l’heure réelle du début du DMARD. L’institution du DMARD a été dictée par le jugement clinique du médecin traitant. Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les deux groupes (tableau 4). Mais les mesures d’efficacité étaient certainement plus élevées chez les patients ayant commencé un traitement de fond. Une analyse de régression multivariable utilisant plusieurs variables démographiques, l’utilisation de stéroïdes et des mesures d’efficacité (y compris en laboratoire) au départ (tableau 2) en tant que variables dépendantes et l’utilisation du DMARD en tant que variable indépendante ont été réalisées. Seuls le nombre d’articulations enflées et l’EVA douloureux étaient des facteurs prédictifs significatifs de l’utilisation du DMARD, ce qui conforte l’hypothèse de base selon laquelle les patients débutant avec le DMARD avaient probablement une maladie plus grave au départ (analyse détaillée non présentée).

Tableau 4. Comparaison des patients atteints de PR traités avec RA-1 et RA-1 plus DMARD au départ randomisé: moyenne (écart type) indiquée (voir le texte pour plus de détails).

Variable RA 1 (n = 90)    RA 1 plus MTX (n = 50) p (ANOVA)
Age (years) 46.16 (11.02)     42 (11.75)    0.28
Pain visual analog scale (cm) 5.63 (2.35)      6.24 (2.36)    0.15
Painful joint count (0–68) 33.15 (18.3)    33.81 (18.42)    0.84
Swollen joint count (0–66) 15.82 (10.83)    17.26 (11.30)    0.46
Health assessment questionnaire score (0–24) 12.11 (6.33)    13.38 (6.58)    0.26
ESR mm fall 1st hour 53.27 (30.99)    54.47 (34.01)    0.83
Hemoglobin gm/dl 11.82 (1.51)     11.94 (1.35)    0.64

3.3. Mesures de laboratoire

Le tableau 5 montre certaines mesures de laboratoire de l’activité et de la gravité de la maladie. La réduction de l’ESR moyenne (p = 0,003) à un an s’est maintenue à deux ans mais a augmenté par la suite (p = 0,02). La CRP sérique moyenne a montré une réduction significative dès la première année (p <0,0001); d’autres données n’étaient pas disponibles. L’interleukine sérique 6 a montré une réduction significative pendant le PLO (p = 0,0002) mais la réponse semblait être incompatible avec d’autres mesures par la suite.

Tableau 5. Etude de suivi après trois ans de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et traités avec RA-1 (formulation ayurvédique standard) après une phase de randomisation de 16 semaines: données d’efficacité en laboratoire (dosage du sang / sérum) à la fin de l’évaluation points (intervalle de confiance à 95% indiqué entre parenthèses pour chaque moyenne).

 

Measures/evaluation end points (weeks) 0 (n = 182) 16 (n = 165) 52 (n = 158) 104 (n = 130) 156 (n = 122)
ESR (mm) 56.6 (51.4,60.9) 57.4 (52.6,65.5) 46.1 (40.4,51.7) 45.2 (38.8,50.7) 61.7 (54.4,68.2)
CRP (mg/dl) 140.1 (114.4162.9) 207.8 (160.0,250.4) 83.8 (56.4,99.4) nd nd
Hemoglobin (gm/dl) 11.76 (11.6,12.0) 12.4 (12.2,12.6) 11.6 (11.3,11.9) 12.1 (11.8,12.4) 12.2 (11.9,12.6)
Interleukin-6 (pg./ml) 135.2 (118.3169.6) 109.8 (89.5121.8) 282.6 (212.9345.0) 174.7 (136.7218.2) 160.2 (119.7189.9)

n: nombre de patients; 0 et la semaine 16 concernent la phase de randomisation; nd: dosage non effectué; ESR: vitesse de sédimentation érythrocytaire (Westergren, mm à la 1ère heure); CRP: protéine réactive C; unités indiquées entre parenthèses avec chaque mesure; voir le texte pour plus de détails.

3.4. Événements indésirables (AE)

Le tableau 6 montre la distribution du nombre de patients avec un EI à un intervalle annuel. Les EI ont été comptés dans la période précédant l’évaluation. Par exemple, à la première année, les EI se rapportent à l’intervalle de temps séparant les semaines 16 à 52. Au cours de la phase randomisée, 94% des patients ont signalé des EI; la fréquence correspondante à un, deux et trois ans était de 68%, 92% et 100%. Dans l’ensemble, la tendance est restée inchangée. Comme pour la phase de randomisation, tous les effets indésirables ont été classés comme légers et nécessitaient un traitement de réassurance et symptomatique. Aucun patient ne s’est jamais retiré en raison d’un événement indésirable. Les paramètres hématologiques et biochimiques sont restés dans les limites de la normale (données non présentées). Environ 7% des patients ne consommant que RA-1 ont enregistré une élévation légère à modérée (moins de deux fois la normale supérieure) de l’enzyme hépatique sérique (alanine aminotransférase); les autres tests de routine de la fonction hépatique sont restés normaux et l’augmentation des enzymes a duré moins de 16 semaines. La dose de RA-1 n’a jamais été réduite en raison d’un effet indésirable.

Tableau 6. Etude de suivi après trois ans de patients (n = 182) atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités avec RA-1 (formulation ayurvédique standard) après une phase de randomisation de 16 semaines: effets indésirables / événements indésirables (proportion de patients en pourcentage) .

Adverse event/evaluation end points (weeks) Any post week 16 0–16 16–52 52–104 104–156
Dysuria 8.3 13.3 5.5 5.4 4.9
Giddiness 22.1 31.5 16.6 7.5 13.1
Constipation 33.1 21.0 12.4 33.3 36.1
Acid Peptic Disorder 37.9 25.4 13.1 40.9 42.6
Pruritus 46.2 29.8 21.4 50.5 42.6
Mucositis 38.6 26.5 17.9 45.2 47.5
Insomnia 37.2 38.7 17.9 43.0 41.0
Anorexia 51.0 45.3 31.0 49.5 50.8
Nausea 33.1 38.1 18.6 35.5 47.5
Vomiting 15.2 13.3 6.2 11.8 16.4
Diarrhea 17.9 12.2 2.8 15.1 19.7
Other 46.2 64.5 41.4 10.8 11.5
Any AE 77.2 90.6 68.3 92.5 100.00

n: nombre de patients; 0 et la semaine 16 concernent la phase de randomisation; voir le texte pour plus de détails.

Les effets indésirables fréquents (> 25% des patients) étaient l’anorexie, les réactions liées à l’acide peptique, les nausées, la mucosite (pas nécessairement les ulcères de la bouche), des vertiges épisodiques vagues et un prurit épisodique (souvent rien de visible sur la peau et parfois une peau sèche), l’insomnie (sommeil généralement perturbé). ). En comparaison avec la phase randomisée, les symptômes relatifs à l’anorexie, à la diarrhée, à la constipation, au dysfonctionnement peptique acide, à la mucosite et au prurit ont été augmentés dans la PLO. De même, la fréquence des insomnies, des dysuries, des vertiges et des nausées a diminué dans la zone de l’OLP. Aucun des patients prenant des stéroïdes à long terme n’a jamais présenté de caractéristiques de Cushingoid. Aucun des patients prenant de la chloroquine n’a jamais présenté de symptômes oculaires et moins de 10% ont signalé des lésions cutanées légères à modérées (modifications de la pigmentation et / ou prurit). La dose hebdomadaire de méthotrexate est restée dans la plage de 7,5 à 15 mg (médiane de 10 mg); aucun n’a montré de cytopénie ni d’élévation significative (> 2 fois la limite supérieure normale) des enzymes hépatiques sériques. Moins de 5 patients sous méthotrexate ont jamais signalé des ulcères buccaux, une perte de cheveux, un zona cutané, des infections respiratoires ou cutanées et une augmentation du taux d’enzymes hépatiques (données non présentées).

3.5 Phase ouverte étendue

Nous avons continué à suivre les patients bien que le taux d’attrition après 3 ans soit élevé et les patients irréguliers. Bien que nous ayons fourni des services de consultation et de laboratoire sans frais, les médicaments devaient être achetés. Nous pensons que le respect des médicaments n’est pas toujours satisfaisant. Cependant, nous avons pu évaluer de manière exhaustive 55 patients et 32 ​​patients à 5 ans et 10 ans respectivement. Dans l’ensemble, nous sommes encouragés à formuler quelques observations sur cette dernière évaluation. Environ un tiers avait suivi avec nous avec diligence. Environ les deux tiers étaient en faible activité / rémission de la maladie. Environ la moitié d’entre eux avaient poursuivi RA-1 pendant de longues périodes (jusqu’à 6 mois à la fois). L’utilisation des DMARD et / ou des stéroïdes était intermittente (4 à 9 mois à la fois). Les patients ont déclaré avoir pris des analgésiques / AINS et des stéroïdes en fonction des besoins ou selon les directives de leur médecin de famille. Dans l’ensemble, les deux tiers des patients ont pris leur propre décision concernant le début et l’arrêt des médicaments. Bien que les données aient été extrêmement limitées, aucun des patients n’a signalé d’effet indésirable préoccupant dû à RA-1. Nous avons également pu vérifier qu’au moins 18 patients étaient décédés au cours de cette période et qu’en dépit d’informations fragmentaires, il s’agirait apparemment d’une infection grave (principalement une pneumonie avec complications multisystémiques) ou d’un événement cardiovasculaire (probablement un infarctus du myocarde / une insuffisance cardiaque congestive).

 

  1. DiscussionCette étude de phase d’extension en ouvert de trois ans a démontré l’efficacité et la sécurité considérables de RA-1 (Artrex ™) dans la gestion à long terme des patients atteints de PR chronique active. Le RA-1 a été utilisé pour traiter efficacement la PR en tant qu’agent unique (monothérapie) dans environ 40% de la cohorte. Les autres patients avaient également besoin de stéroïdes et / ou d’un traitement de fond pour combattre la PR (Tableau 3). Les stéroïdes, bien que faibles, ont été utilisés plus fréquemment. Les stéroïdes pourraient être arrêtés chez 10% des patients en traitement prolongé. Le RA-1 présentait un excellent profil de sécurité. Aucun des patients n’a jamais eu besoin d’intervention ou d’hospitalisation spécifique ni s’est retiré en raison d’un événement indésirable. Nous avons également démontré une nouvelle stratégie d’intégration associant la médecine moderne et la drogue ayurvédique. Une solide communauté, un bon taux de rétention des patients et une utilisation constante des médicaments ont été des facteurs importants qui ont contribué au succès de l’étude.Les patients présentant une maladie symptomatique, active et chronique typique ont été inclus dans la communauté (Tableau 1). 69% des patients ont présenté une maladie radiologiquement érosive. Les patients naïfs pour le DMARD, mais plusieurs patients ont été maintenus sous une faible dose fixe de stéroïdes avant le recrutement (Tableau 1). Bien qu’ils se soient considérablement améliorés au cours de la phase randomisée, plusieurs patients ont continué à souffrir d’une maladie symptomatique active (Tableau 2). Nous avons utilisé une version modifiée validée de Stanford HAQ pour saisir l’incapacité fonctionnelle [24]. À notre avis, plusieurs de nos exigences en matière de style de vie, comme rester au sol, ont un impact négatif sur la maladie et sa mesure (HAQ) est essentielle pour le résultat final de tout traitement. Le HAQ indien représente un plus grand défi pour le succès thérapeutique. Les patients exigent que leur mode de vie préférentiel soit rétabli et la réponse de HAQ dans la présente étude constitue une réplique forte pour l’efficacité de RA-1.
    Bien que RA-1 soit supérieur au placebo pour chaque mesure d’efficacité de l’étude, la phase randomisée n’a pas répondu aux critères d’efficacité principaux (réponse ACR 20) [25]. Le potentiel du médicament expérimental a également été réalisé dans plusieurs études sur des animaux (sécurité) et expérimentales (données internes et non publiées). Ainsi, il a été jugé approprié d’évaluer plus avant l’efficacité de l’AR-1. En outre, la réponse placebo robuste observée au cours de la phase randomisée n’influencera probablement pas un PLO à long terme. La conception actuelle de l’étude consistait à imiter la pratique de la rhumatologie moderne dans la vie réelle et, comme décrit ci-dessus, il existait plusieurs éléments d’une conception pragmatique.

Nous avons supposé que les patients atteints d’une maladie plus grave nécessiteraient des stéroïdes et / ou un DMARD, mais pas statistiquement significatifs. Étonnamment, cela n’a pas été totalement pris en charge (tableau 4). Les mesures de base (randomisées) étaient beaucoup plus élevées chez les patients qui avaient besoin plus tard de RA-1 plus DMARD. La PR est une maladie complexe à mesurer et il existe plusieurs domaines de gravité et de progression difficiles à cerner. Cependant, une analyse de régression a démontré qu’un nombre plus élevé d’articulations enflées et une VAS douloureuse prédisaient l’utilisation du traitement de fond; L’utilisation initiale de stéroïdes n’a pas été jugée significative (données non présentées). L’association d’un traitement de fond à RA-1 chez les patients présentant une réponse inadéquate à RA-1 semble être une option judicieuse. Fait intéressant, l’étude actuelle n’a pas révélé une incidence plus élevée d’effets indésirables chez les patients atteints d’un DMARD. Mais le profil de toxicité de l’utilisation prolongée de DMARD et / ou de stéroïdes est bien connu [21]. Nous pensons que RA-1 pourrait réduire l’exposition au traitement de fond et / ou aux corticoïdes chez certains patients et rendre le traitement plus sûr.

L’indice d’amélioration de l’ACR 20 est utilisé universellement pour différencier un effet médicamenteux du placebo [25]. Dans le contexte clinique, cela reflète une amélioration modeste. Les réponses d’amélioration ACR 50/70/90 sont plus souhaitables et difficiles à obtenir. De manière générale, plusieurs essais cliniques contrôlés sur des médicaments d’une durée raisonnable (généralement 24 semaines) ont montré un ACR 20 dans environ 15 à 40% des patients sous méthotrexate et de 50 à 70% des nouveaux ARMM biologiques avec ou sans méthotrexate, [ 26,27]. Dans l’ensemble, les ARMM biologiques ont été évalués dans un contexte d’utilisation de méthotrexate en arrière-plan et de maladie non maîtrisée. Dans cette perspective, la réponse ACR 20 dans la présente étude reflète une efficacité modeste à équitable. Cependant, la réponse d’amélioration à un point dans le temps peut ne pas refléter l’amélioration totale, comme le montre également l’étude actuelle. Le taux de rechute utilisé dans la présente étude (voir Méthodes) représentait une mesure importante de l’aggravation de la maladie / poussée et était étonnamment très faible (<5%). Plus de 70% des patients ont terminé l’évaluation après trois ans. Ceci, combiné à d’autres réponses (HAQ, gonflement des articulations et sécurité), suggère que l’amélioration avec RA-1 était certainement bien supérieure à celle indiquée par ACR 20.

Il y avait une légère baisse de la réponse d’amélioration ACR 20 et une augmentation marginale du nombre de patients nécessitant un stéroïde et / ou un DMARD à 3 ans; tendance du changement non significative (tableau 2). Les patients étaient conscients qu’ils perdraient leurs concessions liées à l’étude après trois ans, ce qui aurait pu avoir pour conséquence l’observance du traitement. Un problème plus grave serait de savoir si le RA-1 perd son efficacité avec le temps. Une période d’étude plus longue sera nécessaire pour répondre. À notre avis, cette aggravation marginale était artefactuelle et ne modifiait pas la conclusion concernant l’efficacité de l’AR-1.

La sécurité des médicaments ayurvédiques est supportée par des siècles d’utilisation et ils sont attachants à la communauté. La présente étude a démontré un excellent profil d’innocuité de RA-1 (tableau 6). De temps en temps, nos patients attribuaient à la RA-1 des nausées, une plénitude abdominale, des brûlures d’épigastre, une anorexie et des démangeaisons de la peau. Selon notre expérience, les problèmes digestifs et acido-peptiques sont fréquents dans la communauté. En rétrospective, nous aurions dû capturer des plaintes de base similaires de nos patients, ce qui nous aurait permis de mieux comprendre les effets indésirables de la présente étude. Certains des EI liés aux intestins peuvent être dus au contenu d’Ashwaganda et / ou de Guggul dans l’AR-1 [28,29]. Les patients de la présente étude ont souvent pris des médicaments modernes et ayurvédiques ensemble peu de temps après un repas. Mais aucun des patients ne s’est jamais plaint de la réduction du soulagement ou de l’aggravation d’un symptôme. Bien que nous ne puissions pas parler avec certitude des «interactions médicamenteuses» dans la présente étude, cela ne semble pas être un problème. Les patients ont également fait l’objet d’une surveillance étroite et aucun des paramètres de laboratoire n’a jamais suggéré une perturbation hématologique, hépatique, métabolique ou rénale préoccupante (données non présentées).

La PR chronique est criblée de troubles comorbides qui se détériorent souvent avec le temps [30]. De tels troubles peuvent être précipités ou aggravés par un effet indésirable lié au médicament. Par exemple, les infections graves (souvent les poumons) sont courantes chez les patients traités par le méthotrexate. Nous n’avons pas rencontré une telle situation dans la présente étude.
RA-1 a été rigoureusement normalisé à l’aide de méthodes pharmacologiques modernes [7]. Bien que la formulation de RA-1 en tant que telle ne soit pas décrite dans les textes sur l’Ayurveda, les extraits de plantes constitutifs sont décrits de manière détaillée dans les textes de l’Ayurveda et ont été évalués pour leurs propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices (appelés ‘Rasayana’ dans l’Ayurveda) dans plusieurs études expérimentales [ 28, 29, 31–38]. Les préparations combinées sont préférées et guidées par des principes ayurvédiques complexes [39]. Plusieurs centaines de formulations d’Ayurveda sont actuellement vendues en vente libre et utilisées d’une manière similaire aux médicaments modernes. Toutefois, la qualité et la normalisation suscitent de graves préoccupations [40].

Le concept de «voie pharmacologique inverse» est bien établi pour le développement clinique et la validation des médicaments ayurvédiques [41]. Il s’agit d’une stratégie globale visant à valider l’efficacité clinique des médicaments ayurvédiques dès le départ et à étudier en parallèle les propriétés pharmacologiques et les mécanismes d’action. La voie de validation clinique est extrêmement encouragée. L’argument de cette approche découle du point de vue selon lequel des siècles d’utilisation assurent la sécurité et la tolérabilité des médicaments ayurvédiques. Cette procédure rapide économise probablement beaucoup de temps et d’argent. Nous avons adopté cette stratégie dans une large mesure pour RA-1. Cependant, plusieurs études de toxicité pharmacologiques et animales de base ont été menées avant le début du processus de validation clinique de RA-1 [7].

Bien que l’efficacité soit primordiale, personne ne nie que la sécurité et la tolérabilité, l’accès et le caractère abordable soient des problèmes majeurs, du moins dans les pays en développement. Les DMARD biologiques coûtent cher et présentent des problèmes majeurs d’infections (tuberculose en particulier) et de malignité. Leur utilisation est grossièrement limitée dans notre environnement, même si la situation peut s’améliorer avec l’avènement des biosimilaires [42]. Mais du point de vue de la communauté, des médicaments tels que le RA-1 ont un attrait socio-économique considérable et sont susceptibles de changer la donne.

La polyarthrite rhumatoïde est une arthrite systémique inflammatoire auto-immune auto-immune, la majorité des patients présentant une progression constante, qui se complique également de déformations articulaires et d’une comorbidité (en particulier l’ostéoporose). Les patients meurent prématurément d’événements cardiovasculaires liés à l’athérosclérose [30]. D’après les preuves cliniques de la présente étude, le RA-1 a fourni un bon effet anti-inflammatoire à long terme pour traiter la PR. Le RA-1 a également démontré une efficacité à long terme et en particulier une amélioration de la fonction (HAQ), ce qui correspond probablement davantage à un effet DMARD. Les propriétés «rasayaniques» de RA-1 sont susceptibles de contribuer à un effet DMARD. Rasayana dans l’Ayurveda s’apparente à la modulation immunitaire dans la science moderne et probablement beaucoup plus [2,5,31,32]. La présente étude a mis en évidence un modeste effet de conservation des stéroïdes par RA-1. Comme spéculé ci-dessus, le RA-1 est susceptible de réduire le besoin en ARMM. Nous encourageons un autre programme de recherche. RA-1 doit être évalué dans le traitement de la PR précoce et chez les patients présentant une réponse insuffisante au méthotrexate.

La présente étude comportait plusieurs limites. Etant ouvert, il était incontrôlé et criblé de plusieurs biais centrés sur le patient [43]. 122 (74%) des 165 patients inscrits ont terminé trois ans, ce qui limite le problème de l’autosélection. Cela alimente également le succès de notre aventurisme thérapeutique avec une approche intégrative. Nous n’avons pas pratiqué l’approche holistique préconisée par l’Ayurveda. L’ajout de stéroïdes et de DMARD était un facteur de confusion important, même si nous avons soigneusement disséqué les données pour démêler l’efficacité réelle de RA-1. Nous avons utilisé le protocole moderne standard et les normes de pratique. Cependant, en Ayurveda, le traitement s’applique également à plusieurs autres cibles. À titre d’exemple, il y aurait une amélioration du système digestif, du rythme de sommeil, de la santé mentale et globale, mais nous n’avons pas examiné ces aspects.

Enfin, nous avons admiteral ans. Nous souhaitons confirmer à nos lecteurs que le retard n’était dû à aucune raison liée à la science ou à l’éthique de la présente étude. Il y avait plusieurs autres obstacles et priorités. En outre, la saisie et l’analyse des données ont pris beaucoup de temps. Mais nous pensons que l’étude est pertinente. Nous espérons inspirer nos collègues à explorer sérieusement les anciens systèmes médicinaux ethniques tels que l’Ayurveda pour de meilleurs traitements futurs. C’est aussi notre héritage [44].

 

Conclusion

En conclusion, RA-1 (Artrex ™), une formulation à base de plantes ayurvédique normalisée, est un traitement de fond efficace et sans danger pour la prise en charge à long terme de la PR. Cette étude confirme les résultats de la précédente étude randomisée et contrôlée contre placebo [7]. Les patients avec une réponse inadéquate ou une maladie active persistante malgré RA-1 ont bénéficié d’une utilisation concomitante judicieuse de stéroïdes et d’un DMARD. Nous recommandons fortement la recherche clinique en médecine intégrative et en commençant par les maladies chroniques non transmissibles telles que la PR.

Sources de financement

Bioved / Pharmaceuticals, Inc., États-Unis, a fourni une subvention d’études universitaires et un produit expérimental gratuit (RA-1). Bioved a également engagé Averion International (Boston Biostatistics Inc.,) USA pour une analyse statistique rémunérée. L’étude a été conçue comme une étude initiée par un investigateur non commercial (AC). Le soutien logistique, clinique et autre lié aux données a été fourni par le Centre de recherche sur l’arthrite, Centre de lutte contre les maladies rhumatismales, à Pune.

Conflit d’intérêt

Aucun.

Reconnaissance

De nombreuses personnes ont généreusement apporté leur soutien, leur expertise et leur temps à cette étude très difficile et nous les remercions tous. Nous remercions nos patients et leurs proches d’avoir participé à une étude de ce type à long terme. Nous reconnaissons le soutien et la contribution de tout le personnel du Centre pour les maladies rhumatismales (CRD), Pune. Nous mentionnons tout particulièrement notre collègue médecin ayurvédique, le Dr Jayshree Patil. Nous remercions le Dr Phil Lavin, biostatisticien principal (Boston, États-Unis), qui a joué un rôle central dans la conception de l’étude et effectué l’analyse précédente (SAS). Le Professeur S. Sarmukkadam, Biostatisticien principal (BJ Medical College et Hôpital Sassoon, Pune) a contribué à la réalisation de plusieurs analyses et nous le remercions de tout cœur. Pour commencer, l’ensemble du processus de développement et de validation de RA-1 a été conçu par le professeur Bhushan Patwardhan (Université de Pune). Et Bhushan a été une source constante d’encouragement, de connaissances et de conseils pour mener à bien cette étude et nous reconnaissons profondément son excellente contribution. Enfin, le parrainage et le soutien fournis par Ayurcore / Bioved USA et la direction de la CRD Pune- Arthritis Research Care Foundation sont grandement appréciés.

 

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